Андрей Смирнов
Время чтения: ~32 мин.
Просмотров: 4

Нобелевские лауреаты: Фредерик Бантинг. Первооткрыватель инсулина

 6 69812.01.2018 / 

Инсулин – уникальное творение человеческого разума. Он – единственная вещь во всей истории цивилизации, за изобретение которой было присвоено три Нобелевских премии, притом в разные годы

Фото с сайта diabetesdaily.com

«Проходящее сквозь»

К изобретению инсулина человечество подходило издалека. На странную и коварную болезнь, сопровождающуюся повышенным мочеиспусканием и, как следствие, постоянным обезвоживанием организма, повышенной жаждой, люди обратили внимание еще до нашей эры. Объяснения этому явлению давались самые различные и необыкновенные.

В частности, в 201 году греческий доктор Аратеус Каппадокийский заявил, что налицо «расплавление мышечной ткани и кости и выделение с мочой». Ему же принадлежит название болезни – «диа-байно», то есть «проходящее сквозь». Имелась в виду, разумеется, жидкость, стремительно проходящая через организм.

Со временем установили связь этой болезни с повышенным содержанием сахара в организме. Но что это за связь и что с ней делать – никто не знал. Шли по простому пути: строгая и абсолютно безуглеводная диета.

Слово «диабет» звучало страшно. Жизнь заболевшего обычно ограничивалась максимум семью-восьмью годами. После чего он умирал – от осложнений диабета. И от истощения, которое отчасти было вызвано этой, казалось бы, спасительной диетой.

Впрочем, и эти годы были, мягко говоря, не лучшими. Московский купец Николай Варенцов писал о киевском купце Лазаре Бродском: «Бродский был диабетик… он, наживший громадные средства, желал пользоваться жизнью, а процент сахара в организме сажал его на строгий режим. Ему приходилось во всем себя сдерживать: ездить ежегодно в скучный санаторий Лимана, жить там месяц и более, исполнять все предписания доктора, и наконец сахар как бы исчезал. Но стоило ему приехать домой в Киев, где, как он рассказывал, имелся у него отличный повар-француз… как процент сахара опять появлялся, ежемесячно увеличиваясь. И Бродский, достигший всех возможностей, принужден был лишать себя всего».

По иронии судьбы Лазарь Израилевич был одним из крупнейших в Российской империи производителем сахара, на котором и сколотил капитал.

Газеты при этом  пестрили сообщениями вовсе не духоподъемного характера.

Ян Стен, «Визит доктора». Изображение с сайта diapedia.org

«На днях скончалась артистка Н.Бутце, которую одна из представительниц… секты уговорила прекратить очень успешное лечение зачатков сахарной болезни и ограничиться ее молитвами».

«За последнее время в Москве сильно распространились заболевания диабетом (сахарной болезнью), и преимущественно среди интеллигенции. Заболевает даже много врачей. Болезнь поддается весьма трудно обычному лечению и в возрасте до 30 лет кончается иногда печальным исходом».

Этот всплеск заболеваний связывали с революционными событиями 1905 года и соответствующим стрессом.

В 1906 году болезнь диагностировали у Шаляпина. Впоследствии именно диабет стал одной из причин невозвращения Федора Ивановича в СССР – ему якобы требовалось заграничное лечение.

Герой романа Горького «Жизнь Клима Самгина» делится медицинскими познаниями: «При диабете полезен коньяк, при расстройстве кишечника – черносмородиновая».

В 1915 году поэт Александр Тиняков посвящает своему другу критику Генриху Таставену, умершему от диабета в 35-летнем возрасте страшное стихотворение:

Аркадий же Аверченко, напротив, позволял себе поиздеваться над болезнью:

«Чугунов. Диабет у меня.

Гендельман (пересаживается поближе к Чугунову и, сдвинув котелок на затылок, восторженно говорит). Смотрите на него. У него диабет, а он молчит! А много у вас диабета?

Чугунов. Что значит – много? Сколько следует!»

И в том же 1915 году болезнь вдруг оказалась полностью побеждена: «Journal of Medical Sciences сообщает об открытии способа радикального излечения от сахарной болезни… Основным лекарством, употребляемым при лечении, является двууглекислая сода с небольшой примесью соли».

Здесь, что называется, без комментариев.

Мухи накладывают вето

Физиолог Оскар Минковски. Фото с сайта wikipedia.org

Еще в 1869 году берлинский студент Пауль Лангерганс, пробуя новый микроскоп, случайно обратил внимание на некие ранее неизвестные клетки в поджелудочной железе. Впоследствии они получат название «островков Лангерганса».

Надо сказать, что Лангерганс не заслужил этого совершенно: он описал их как «маленькие клетки почти однородного содержимого, многоугольной формы, с круглыми ядрами без нуклеолей, большей частью расположенные вместе парами или небольшими группами» —  и дальше не продвинулся.

Только спустя несколько лет Эдуард Лагус предположил, что эти самые клетки выделяют фермент, участвующий в пищеварительном процессе. А в 1889 году физиолог Оскар Минковски решил опровергнуть коллегу Лагуса и доказать, что в нем вообще не участвует поджелудочная железа.

Эксперимент удался. Собаки, у которых удалили железу, прекрасно, с аппетитом ели, их не тошнило, кишечник работал нормально. Да, они стали много пить воды, но это ж хорошо. Да, они сделались вялыми и сонными, но это же нормально – после полостной-то операции.

Минковски в мыслях представлял свой собственный триумф в научном обществе, но тут его слуга случайно обратил внимание, что на мочу тех собак слетаются мухи.

Мухи слетались на сладкое. Триумф отменялся.

В 1900 году русский ученый Леонид Соболев решил связать поджелудочную железу с диабетом. Эксперименты подтвердили эту связь. Он же предложил использовать поджелудочные железы животных для получения лекарства против диабета.

И спустя год его коллега Евгений Опи окончательно установил, что «сахарный диабет… обусловлен разрушением островков поджелудочной железы и возникает только когда эти тельца частично или полностью разрушены».

Нобелевка хорошо делится на четыре

Фредерик Бантинг и его ассистент Чарльз Бест, 1924 год. Фото с сайта wikipedia.org

Бинго? Ничего подобного. Исследованиями вплотную занялись канадские ученые Фредерик Бантинг и шотландский врач Джон Маклеод. Но дело шло медленно. Прошел еще 21 год, прежде чем Маклеод и канадский биохимик Джеймс Коллип получили первый инсулин.

Как и положено настоящим ученым, они первым делом вкатили себе по десять кубиков нового снадобья. Вроде бы остались живы. И 11 января 1922 года им предоставили первого настоящего пациента, четырнадцатилетнего Леонарда Томпсона. С ним все было не так славно.

Ослабленный болезнью организм отреагировал на инъекцию сильной аллергией. Выяснилось, что инсулин не был достаточно очищен. И спустя 12 дней инъекцию повторили.

На сей раз все обошлось удачно. Диабет перестал прогрессировать, мальчик начал прибавлять в весе. И в 1923 году Бантинг и Маклеод получили первую Нобелевскую премию за изобретение инсулина, которую честно разделили с Коллипом и ассистентом Бантинга Чарльзом Бестом.

В Торонто, где проводились исследования, сразу же съехалось множество больных со всего мира. Каждый мечтал о спасительном уколе. И в том же 1923 году фармацевтическая фирма Eli Lilly and Company приступает к промышленному производству инсулина под торговой маркой «Илетин». Но праздновать окончательную победу еще рано.

Если до изобретения инсулина люди страдали от диабета, то начиная с 1923 года стали страдать от побочных эффектов инъекций. Плохо очищенный инсулин, полученный из поджелудочных желез крупного рогатого скота – сначала коров, а потом и свиней,  провоцировал страшные аллергии, кожа в месте укола начинала гноиться, появлялись болезненные утолщения. В ход шли рыбы, и даже киты, но и те не были панацеей.

К тому же инсулином пытались лечить диабет и первого, и второго типа. Хотя механизмы у них абсолютно разные: в одном случае железа перестает вырабатывать инсулин, а в другом выходят из строя средства его доставки.

При этом диабет первого типа встречается лишь у 5 процентов – 95 процентов приходится на тип два. Во втором случае нужны другие препараты, сахароснижающие. Но об этом пока что не знают.

Только в 1936 году датскому ученому Гансу Христиану Хагедорну удается получить инсулин пролонгированного действия. Ранее требовалось сопровождать инъекцией любой кусок, что, разумеется, никто не делал; в таком случае на коже пациента просто не осталось бы живого места. Изобретение Хагедорна позволило сильно уменьшить количество инъекций.

А сахароснижающие таблетки, помогающие бороться с диабетом второго типа, появились лишь в 1956 году.

Чарльз Бест с ассистентом, 1950-е гг. Институт Чарльза Беста, Торонто. Фото с сайта thecanadianencyclopedia.ca

«Я лечу его инсулином»

Инсулин, однако, постепенно совершенствуется, инъекции становятся делом привычным. Но его использование все еще сопряжено с определенными сложностями.

Доктор в романе Сименона «Револьвер Мегрэ» говорит о своем пациенте: «Вот уже десять лет, как он страдает диабетом… Я лечу его инсулином. Он сам себе делает инъекции, я его научил. Он всегда носит с собой маленькие складные весы, чтобы взвешивать пищу, если ему случается обедать вне дома. При применении инсулина это имеет большое значение».

Роман датирован 1952 годом. В то время не было ни тестовых полосок, позволяющих определять уровень сахара, ни специальных инсулиновых шприцев. Инъекции были действительно инъекциями, в самом что ни на есть допотопном смысле этого слова – с кипячением шприца и прочей соответствующей атрибутикой.

Первые пластиковые одноразовые шприцы стали производить лишь в 1961 году. А так называемые «шприц-ручки», вмещающие в себе недельную дозу инсулина и позволяющие делать его инъекции абсолютно в любых условиях, появились в 1985 году.

Интересно, что ее создатели получили премию не в области медицины, а в области дизайна. И не Нобелевскую – одну из датских премий.

Лабораторный блокнот Фредерика Сенгера. Фото с сайта whatisbiotechnology.org

В 1958 году британский молекулярный биолог Фредерик Сенгер получает Нобелевскую премию за определение точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина. А спустя некоторое время очередная «инсулиновая» Нобелевская премия достается британской даме – химику Дороти Мэри Кроуфут-Ходжкинс.

Она сумела описать пространственное строение молекулы инсулина.

В 1978 году с помощью генной инженерии получен первый человеческий инсулин.

Наконец-то он полностью соответствует по своему составу тому, что вырабатывает человеческая поджелудочная железа. Аллергии практически исчезают. Но все равно остается немало проблем.

И только в 1987 году начали синтезировать человеческий инсулин в промышленных масштабах и практически в неограниченном количестве. Железы животных для этого не требовались – снадобье стали готовить с помощью дрожжей.

Лаборатория Бентинга и Беста в Университете Торонто. Фото с сайта wikipedia.org

О плохом и о хорошем

И под конец – сначала о плохом, а затем о хорошем.

Плохое заключается в том, что все перечисленные головокружительные достижения касаются всего лишь повышения продолжительности и качества жизни при диабете. Сама же болезнь как была неизлечимой при Аратеусе Каппадокийском, так по сей день и остается таковой.

Теперь о хорошем. Сейчас довольно много говорят о «пандемии диабета», о том, что число больных этим недугом неуклонно растет. Но это всего-навсего сухие статистические данные. И они не учитывают, что продолжительность жизни больных диабетом с каждым годом растет. То есть ситуация на самом деле не настолько ужасающая, как это можно было бы предположить.

Вам важно, чтобы разговор на эту тему продолжился? Поддержите портал!

Мы просим подписаться на небольшой, но регулярный платеж в пользу нашего сайта. Милосердие.ru работает благодаря добровольным пожертвованиям наших читателей. На командировки, съемки, зарплаты редакторов, журналистов и техническую поддержку сайта нужны средства.

Пожертвовать Категории: Здоровье, Здравоохранение и медицина, Медицинские открытия

По данным Международной Федерации Диабета с сахарным диабетом в настоящее время живут 542000 детей до 14 лет, 415 миллионов взрослых, а к 2040 году по прогнозам, количество людей с диабетом достигнет 642 миллионов человек1.

Увеличение числа людей с сахарным диабетом, безусловно, связано с изменением стиля жизни (уменьшение физической активности), пищевых привычек (употребление пищи, богатой легкоусвояемыми углеводами, жирами животного происхождения), но в то же время, свидетельствует о том, что благодаря открытию современных сахароснижающих препаратов, созданию способов контроля за заболеванием, разработке алгоритмов диагностики и лечения осложнений сахарного диабета, стала расти и продолжительность жизни людей с диабетом, не говоря уже о улучшении ее качества.

Человечество знает о сахарном диабете вот уже 3,5 тысячи лет (как известно, первый трактат, описывающий заболевание, египетский «Папирус Эрбес», датируется 1500г. д.н.э.), однако прорыв в лечении этого серьезного заболевания произошел лишь около 90 лет назад, когда сахарный диабет, в том числе и первого типа, перестал быть смертным приговором.

Предпосылки создания инсулина

Еще в 19 веке при аутопсии пациентов, умерших от диабета, было замечено, что во всех случаях поджелудочная железа была сильно повреждена. В Германии 1869г Пауль Лангерганс открыл, что в тканях поджелудочной железы, есть определенные группы клеток, не участвующие в продукции пищеварительных ферментов.

В 1889г в Германии, физиолог Оскар Минковски и врач Джозеф фон Меринг, экспериментально доказали, что удаление поджелудочной железы у собак ведет к развитию диабета. Это позволило им предположить, что поджелудочная железа выделяет определенное вещество, отвечающее за метаболический контроль в организме2. Гипотеза Минковски и Меринга находила все новые и новые подтверждения, и уже к первому десятилетию XX века в результате изучения взаимосвязи между диабетом и повреждением островков Лангерганса поджелудочной железы, открытия эндокринной секреции, было доказано, что определенное вещество, выделяемое клетками островков Лангерганса, играет ведущую роль в регуляции углеводного обмена3. Возникла идея, что если это вещество будет выделено, то его можно будет использовать для лечения сахарного диабета, однако результаты продолжения опытов Минковски и Меркинга, когда собакам после удаления поджелудочной железы вводили ее экстракт, что в ряде случаев вело к уменьшению глюкозурии были не воспроизводимыми, а само введение экстракта вызывало повышение температуры и другие побочные эффекты.

Введение экстракта поджелудочной железы пациентам с диабетом практиковали такие европейские и американские ученые, как Георг Зульцер, Никола Паулеско4, Израиль Клейнер, однако из-за большого количества побочных эффектов и проблем, связанных с финансированием, им не удалось довести эксперименты до конца.

Идея Фредерика Бантинга

В 1920 г. Фредерик Бантинг, 22-летний хирург пытался открыть свою практику в небольшом канадском городке, а попутно преподавал в Университете Западного Онтарио. В понедельник, 31 октября Бантинг должен был рассказывать студентам об обмене углеводов – теме, в которой он сам силен не был, и для того, чтобы лучше подготовиться, поздним воскресеным вечером Бантинг читал только что вышедшую статью М. Баррона, в которой описывалась блокада панкреатического протока желчными камнями и развивающаяся вследствие этого атрофия ацинозных клеток (клеток, отвечающих за экзокринную функцию)2. Той же ночью Бантинг записал возникшую у него идею: «Перевязать протоки поджелудочной железы у собак. Дождаться атрофии ацинусов, выделить секрет из островковых клеток, чтобы облегчить глюкозурию»5.Так и не сумев добиться практики, Бантинг отправился в Университет Торонто, свою альма-матер, где обратился к профессору Джону Маклеоду, одному из ведущих специалистов по метаболизму углеводов. Несмотря на то, что профессор воспринял идею Бантинга без энтузиазма, он выделил хирургу лабораторию с минимум оборудования и 10 собак. Ассистентом Бантинга стал по жребию студент Чарльз Бест. Летом 1921 года эксперимент начался.

Бантинг и Бест начали свои исследования с удаления поджелудочной железы у собак. У части животных исследователи удаляли поджелудочную железу, у других перевязывали панкреатический проток и удаляли железу через некоторое время. Затем атрофированная поджелудочная железа помещалась в гипертонический раствор и замораживалась. Полученную в результате этого после разморозки субстанцию вводили собакам с удаленной поджелудочной железой и клиникой сахарного диабета. Исследователи зафиксировали снижение уровня глюкозы, улучшение самочувствия животного. Профессор Маклеод был впечатлен результатами и решил продолжить работу, чтобы доказать, что «панкреатический экстракт» Бантинга и Беста действительно работает.

Новые результаты экспериментов с использованием поджелудочных желез крупного рогатого скота, позволили понять, что можно обойтись без сложной процедуры перевязки панкреатического протока.

В конце 1921 к команде исследователей присоединился Бертен Коллип, биохимик. С его помощью, используя фракционное осаждение с различными концентрациями спирта и другие методы очистки, были получены экстракты островков поджелудочной железы, которые могли быть безопасно введены в организме человека. Это эффективное и нетоксичное вещество и использовалось в первых клинических испытаниях6.

Клинические испытания

Сначала Бантинг и Бест испытали полученный инсулин себе. В результате введения препарата оба почувствовали слабость, головокружение, но никаких токсических эффектов препарата отмечено не было.

Первым пациентом с диабетом, получившим инсулин 11 января 1922г. стал 14-летний мальчик Леонард Томпсон. После первой инъекции 15 мл инсулина никаких существенных изменений в состоянии пациента отмечено не было, незначительно снизился уровень глюкозы в крови и в моче, кроме того, у пациента развился стерильный абсцесс. Повторная инъекция была проведена 23 января и в ответ на нее у пациента нормализовался уровень глюкозы крови, уменьшилось содержание глюкозы и кетонов в моче, мальчик сам отметил улучшение собственного самочувствия7.

Одной из первых пациенток, получивших инсулин, стала дочь главы Верховного Суда США, Элизабет Хегес Госет. Удивительно, что до начала терапии инсулином у неё был сахарный диабет уже 4 года, а лечение, которое позволило ей дожить до этого дня, заключалось в жесточайшей диете (около 400 ккал в день). На терапии инсулином Элизабет прожила до 73 лет и родила троих детей.

Нобелевская премия

В 1923г Нобелевский Комитет присудил премию в области физиологии и медицины Бантингу и Маклеоду, это произошло всего через 18 месяцев после первого доклада о препарате на собрании Ассоциации Американских Врачей (Association of American Physicians). Это решение обострило и без того непростые отношения между учеными, т.к. Бантинг считал, что вклад Маклеода в изобретение инсулина весьма преувеличен, по мнению Бантинга премия должна была быть разделена между ним и его ассистентом Бестом. Чтобы восстановить справедливость Бантинг разделил свою часть премии с Бестом, а Маклеод с биохимиком Коллипом8.

Патент на создание инсулина, принадлежавший Бантингу, Бесту и Коллипу, ученые продали за 3 доллара Университету Торонто. В августе 1922 г. было заключено соглашение о сотрудничестве с фармацевтической компанией Eli Lilly и Со, которая помогла наладить производство лекарства в промышленных масштабах.

С момента изобретения инсулина прошло уже более 90 лет. Совершенствуются препараты этого гормона, с 1982 г. пациенты получали уже человеческий инсулин, а в 90-х годах появились аналоги человеческого инсулина – препараты с различной продолжительностью действия, однако мы должны помнить о людях, стоявших у истоков создания этого препарата, ежедневно спасающего жизнь миллионам людей.

Список литературы

  1. IDF diabetes atlas 7th Edition. Available at: http://www.diabetesatlas.org/.
  1. Bliss M. The history of insulin. Diabetes Care 1993;16 Suppl 3:4-7. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8299476.
  1. Bliss M. The discovery of insulin: the inside story. Publ. Am. Inst. Hist. Pharm. 1997;16:93-9. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11619903.
  1. Karamitsos DT. The story of insulin discovery. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011;93 Suppl 1:S2-8. doi:10.1016/S0168-8227(11)70007-9.
  1. Banting Notebook: 1920-21. Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Toronto, Canada.
  1. Stylianou C, Kelnar C. The introduction of successful treatment of diabetes mellitus with insulin. J. R. Soc. Med. 2009;102(7):298-303. doi:10.1258/jrsm.2009.09k035.
  1. Rosenfeld L. Insulin: discovery and controversy. Clin. Chem. 2002;48(12):2270-88. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446492.
  1. de Herder WW. Heroes in endocrinology: Nobel Prizes. Endocr. Connect. 2014;3(3):R94-R104. doi:10.1530/EC-14-0070.

 

«Чтобы больной мог доверить самому себе свою собственную жизнь, ему нужно отлично овладеть определением дозы и введением инсулина», — говорил Дж. Маклеод, за открытие инсулина в 1923 году удостоенный Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Инсулинотерапия — один из важнейших методов лечения сахарного диабета (при диабете 1-го типа — ведущий). Именно благодаря ей диабет перестал быть смертельной болезнью, за считанные месяцы приводящей к гибели человека. Как мы уже знаем, впервые инсулин применили для лечения в 1922 году, и путь к этому был непростым.

Началось все с того, что в 1889 году Оскар Минковски и Джозеф фон Меринг вызвали у собаки экспериментальный сахарный диабет, удалив ей поджелудочную железу. В 1901 году русский патологоанатом Леонид Соболев доказал, что диабет связан с нарушением в работе не всей поджелудочной железы, а только той ее части, которая называется островками Лангерганса Он же предположил, что именно эти островки содержат некое вещество, которое регулирует углеводный обмен. Выделить данное вещество в чистом виде Соболеву не удалось.

Первые попытки сделать это предпринял в 1908 году Георг Людвиг Цюльцер. Немецкий специалист смог выделить из поджелудочной железы экстракт, которым он небезуспешно попытался лечить умирающего от диабета больного — состояние пациента временно улучшилось. Однако экстракт закончился, и человек умер. В 1911 году Цюльцер попробовал запатентовать свое открытие, но сразу сделать это не смог, а во время Первой мировой войны его лаборатория была закрыта Примерно в это же время, в 1911 — 1912 годах, Е. Скотт, работая в Чикагском университете, использовал водный экстракт поджелудочной железы для лечения собак с экспериментально вызванным сахарным диабетом и отметил, что уровень сахара в крови лабораторных животных несколько снижался. Впрочем, и Скотту не суждено было довести дело до логического завершения — его руководитель оказался человеком недальновидным и прекратил работу лаборатории в этом направлении. Не повезло и Израэлю Кляйнеру, который работал над данной проблемой в 1919 году в Рокфеллеровском университете: экономический кризис, последовавший за Первой мировой войной, прервал его исследования.

Ф. Г. Бантинг (1891-1941)

У Фредерика Гранта Бантинга были свои счеты с сахарным диабетом — от этой болезни умер его друг. Окончив медицинскую школу в Торонто и отслужив военным хирургом на полях Первой мировой, он стал ассистентом профессора в медицинской школе университета Западного Онтарио. В октябре 1920 года, читая медицинскую статью о перевязке выводных протоков поджелудочной железы, Бантинг решил попробовать использовать этот способ для получения вещества железы, обладающего сахаропонижающими свойствами. С просьбой предоставить ему лабораторию для проведения опытов он обратился к профессору Торонтского университета Джону Маклеоду. Старший коллега был лучше знаком с исследованиями в данной области и считал их неперспективными, но молодой ученый оказался так настойчив, что отказать ему Маклеод не смог.

Профессор предоставил Бантингу не только лабораторию, но и десять собак, а самое главное — выделил помощника. Им стал студент старшего курса Чарлза Бест, в совершенстве владевший методами определения сахара в крови и моче (тогда это было совсем не так просто, как сегодня). Для прочего обеспечения исследований Бантинг продал все свое имущество (история умалчивает, каковы были его размеры, но на опыты хватило). Пока Маклеод отдыхал в Шотландии, Бантинг и Бест перевязывали протоки поджелудочных желез собак и напряженно ждали результатов. В августе 1921 года им удалось выделить вожделенную субстанцию. Введение этого вещества собаке, лишенной собственной поджелудочной железы и умиравшей от кетоацидоза, заметно улучшило состояние животного, уровень сахара в крови снизился.

К этому времени вернулся Маклеод. Узнав о результатах молодых ученых, он бросил все силы лаборатории на дальнейшую разработку темы. Выделение субстанции, которую первоначально назвали айлетином (в другой транскрипции — илетином), из поджелудочных желез собак было чрезвычайно трудоемким процессом, потому что молекулу айлетина разрушали пищеварительные ферменты. Бантинг предложил использовать для этих целей железу плодов телят, у которых инсулин уже вырабатывался, а пищеварительные ферменты, затруднявшие выделение инсулина, еще нет. Получилось, и работа пошла быстрее. Главное, что айлетин телят помогал собакам, несмотря на видовые различия. Однако препарат вызывал серьезные побочные реакции, связанные с наличием в нем белков и других веществ.

Маклеод пригласил в группу биохимика Джеймса Коллипа, который занялся очисткой айлетина. Результат не заставил себя долго ждать: 11 января 1922 года была сделана первая инъекция айлетина умиравшему от диабета 14-летнему Леонарду Томпсону. Как говорится, первый блин вышел комом: на введение препарата у подростка развилась аллергическая реакция — степень очистки оказалась недостаточной. Коллип засел в лаборатории: Леонард угасал на глазах, времени оставалось все меньше и меньше. Через 12 дней предприняли вторую попытку. На этот раз все прошло удачно, и мир получил новое лекарство. Маклеод предложил Бантингу назвать его инсулином (от лат. insula — остров, впервые это название прозвучало в 1910 году: эндокринолог Эдвард Шарпей-Шафер назвал так некое вещество, нехватка которого, по его предположениям, вызывает диабет). Так мы теперь и называем это чудо-лекарство. 

Леонард Томпсон, который к началу лечения в свои 14 лет весил 25 кг, прожил еще 13 лет относительно активной жизни и умер от тяжелой пневмонии (антибиотиков тогда не существовало, и смертность от пневмоний была высокой). Бессребренник Бантинг передал права на патент на новое лекарство Торонтскому университету, получив за это один доллар. Ему было важнее, что он успел спасти жизнь своему второму другу, врачу Джо Джилькристу.

Читайте также:  Техника введения инсулинов

Потребность в инсулине оказалась чрезвычайно высокой. Бантинг получал пачки писем с просьбой помочь умирающим людям… Между тем первый инсулин продолжал давать побочные реакции — в месте введения были инфильтраты (уплотнения) и даже абсцессы. Один из знакомых Бантинга — бизнесмен Эли Лилли — выкупил патент у университета Торонто (одновременно с ним лицензию получила и датская компания «Ново-Нордиск») и начал промышленное производство инсулинов, вкладывая при этом немалые средства в совершенствование их очистки. Создателем «Ново-Нордиск» был врач Август Крог, жена которого стала одной из первых пациенток Бантинга. Фармацевтические компании «Эли Лилли» и «Ново-Нордиск» до сих пор являются одними из ведущих в этой области.

Справедливости ради надо отметить, что в 1921 году, за несколько месяцев до Бантинга и Беста, румынский исследователь Николае Паулеску опубликовал результаты своей работы, в которой описывал действие полученного им из поджелудочной железы собаки вещества, которое он назвал панкреатином (сейчас этим термином обозначают комплекс пищеварительных ферментов поджелудочной железы). Но история распорядилась так, что эти публикации научная общественность не заметила. Вспомнили о них значительно позже…

В 1923 году за создание инсулина Бантинг и Маклеод получили Нобелевскую премию. Почему вместе с ними ее не присудили Бесту и Коллипу? Спросить бы у членов жюри, но… Возмущенный Бантинг сначала даже не хотел принимать награду, но потом передумал и полученные деньги разделил пополам с Бестом. То же самое сделал Маклеод — половину премии он передал Коллипу.

Хотя осадок, конечно же, остался. В дальнейшем группа исследователей распалась — Бантингу казалось (а может быть, так оно и было?), что Маклеод занижает его роль в открытии инсулина, а Коллип поддерживает в этом споре профессора.

Так или иначе, инсулин стал жить своей, отдельной от создателей, жизнью. Маклеод читал лекции в университете Абердина в Шотландии, где долгие годы заведовал кафедрой физиологии.

Бантинг, которому была определена пожизненная пенсия, в 1923 году стал доктором наук, профессором, руководил институтом имени Бантинга и Беста, был избран членом Лондонского королевского общества, имел много других почетных званий и регалий, что, впрочем, не помешало ему увлечься авиационной медициной. В 1941 году во время рабочего полета, связанного с организацией медицинской помощи в войсках, он погиб в авиакатастрофе под Ньюфаундлендом.

В память и благодарность этому человеку Всемирная организация здравоохранения объявила 14 ноября — день рождения Фредерика Бантинга — днем борьбы против сахарного диабета.

Между тем работа продолжалась. Первые инсулины были все-таки плохо очищенными, дозы — невыверенными, средств контроля уровня глюкозы имелось недостаточно. Гипогликемия, абсцессы на месте ведения препарата, аллергические реакции — все это заставляло непрерывно совершенствовать инсулины.

Первые из них имели еще один недостаток — очень короткое время действия. Их приходилось вводить часто, поэтому ученые задумались, как продлить действие инсулина так, чтобы избавить пациентов от многократных инъекций в течение дня. В поисках вещества, замедляющего всасывание инсулина, а следовательно, продлевающего его действие, испробовали много вариантов: лецитин, гуммиарабик, холестерин… Все было безрезультатно.

Пробовали обрабатывать инсулины кислотными составами, чтобы защитить от разрушительного воздействия пищеварительных ферментов поджелудочной железы.

Кроме того, кислая среда удлиняла всасывание и тем самым продлевала время действия инсулина. Тоже неудача — «кислые» инсулины вызывали множество местных реакций: покраснение, боль, инфильтраты.

Читайте также:  Помпа для инсулина

Дальнейшие усилия разработчиков были направлены на нейтрализацию раствора и улучшение степени очистки. В 1936 году датскому исследователю Хагедорну удалось создать первый инсулин с нейтральной кислотностью, а еще через 10 лет упорного труда был получен «продленный» инсулин, который назвали нейтральным иротамином Хагедорна (НПХ). Он и сегодня активно используется во всем мире.

Получен НПХ был при добавлении к очищенному свиному инсулину особого белка — протамина, выделенного из молок лососевых рыб.

Протамин обладает щелочными свойствами и замедляет всасывание инсулина из подкожного жирового слоя. За всю многолетнюю историю применения протамин-инсулинов есть лишь несколько сообщений о развитии аллергических реакций на него.

Еще одним способом продлить всасывание инсулина стало добавление к протамин-инсулину цинка (инсулин-цинк-суспензия — ИЦС или протамин-цинк-инсулин — ПЦИ), причем длительность действия зависит от состояния инсулина если он имеет кристаллическое строение, препарат работает дольше, если не кристаллическое (аморфное) — короче.

Первым препаратом ИЦС стал инсулин Ленте, состоящий из 3 частей свиного аморфного и 7 частей бычьего кристаллического инсулина. Позднее был создан Монотард — в его составе только свиной инсулин — 3 части аморфного и 7 частей кристаллического.

В ИЦС инсулина значительно меньше, чем протамина, поэтому их нельзя смешивать с «коротким» инсулином: последний свяжется свободным протамином, и вся смесь превратится в инсулин продленного действия. Препараты НПХ содержат равные количества инсулина и протамина, в связи с чем «короткому» инсулину в смеси с ними ничто не угрожает. С этим свойством связано еще одно название НПХ — изофан-инсулин (от лат. isophan — равный). Эти препараты сохранялись в организме длительно — 12 часов и больше.

На радостях было решено перейти на 1—2-разовый режим введения инсулина, но продление работы инсулинов сыграло с пациентами злую шутку: массовый перевод на разовую инъекцию в сутки привел у многих к резкому ухудшению контроля уровня сахара и, соответственно, декомпенсации течения болезни. Оказалось, что этот вариант годится не для всех — при диабете 1-го типа добиться контроля сахара таким путем не удавалось: либо дозы были малы и гликемия продолжала зашкаливать, либо дозы были высоки, и тогда эпизоды гипогликемии следовали один за другим. Середины не получалось. Стало ясно, что нужны и «короткие», и «продленные» инсулины.

Это мы сейчас знаем о базальной и послепищевой секреции глюкозы и инсулина, а тогда до этого было еще далеко, и ученые во многом шли, что называется, на ощупь. Так был сделан вывод о необходимости индивидуального подбора схемы инсулино-терапии каждому пациенту. Кроме протамина и цинка в инсулины стали добавлять вещества с дезинфицирующими свойствами, благодаря которым содержимое флакона длительное время остается стерильным и при повторном использовании инсулинового шприца или иглы для шприца-ручки никакие бактериальные осложнения не развиваются. Эти вещества присутствуют в инсулине в столь малых концентрациях, что не оказывают никакого воздействия на организм человека.

Компании, производящие инсулины, применяют в качестве консервантов разные вещества, поэтому рекомендуется пользоваться одновременно «коротким» и «продленным» инсулином одной фирмы. Впрочем, если такой возможности нет, не исключена комбинация препаратов разных производителей, даже при введении в одном шприце, — главное, чтобы «продленный» инсулин не содержал цинк.

Инсулину повезло, как никакому другому белку, — за разработки, связанные с ним, присудили еще две Нобелевские премии: в 1958 году награды удостоился химик Фредерик Сенгер — ему удалось полностью расшифровать аминокислотный состав инсулина, причем не только человека, но и различных видов животных, а в 1964 году лауреатом стала Дороти Кроуфорт-Ходжкин, изучившая пространственное строение молекулы инсулина.

Мы уже говорили о том, что инсулин — это белок, а значит, он состоит из цепочки последовательно соединенных аминокислот. Коровий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотами, свиной — одной. Изучалась также возможность использовать инсулины других животных, в частности китов, и рыб. Начиная с 80-х годов прошлого столетия от коровьего инсулина стали отказываться. Почему он перестал устраивать специалистов? Дело в том, что чем больше отличие в строении и составе молекулы, тем чаще в организме человека на чужеродный инсулин вырабатываются иммунные комплексы, которые, с одной стороны, блокируют сахароснижающее действие инсулина (инсулин связывается появившимися к нему антителами), а с другой — сами откладываются на внутренних стенках сосудов, усиливая их повреждение. Вроде бы жизнь продлевается, но в то же время ускоряется и развитие осложнений диабета Предпочтение всегда отдавали свиным инсулинам, хотя и они были не без погрешностей.

Продолжались активные поиски способов синтеза инсулина, который бы полностью повторял строение такового у человека. В результате многолетних исследований в 1978 году инсулин стал первым человеческим белком, который удалось синтезировать методами генной инженерии. 

Как только научились получать человеческий инсулин, от свиного тоже стали постепенно отказываться. В настоящее время во многих странах мира получение препаратов из органов животных запрещено по этическим соображениям, тем не менее свиной инсулин еще очень широко используется, особенно в развивающихся государствах, что связано с относительно невысокой стоимостью этого препарата.

Читайте также:  Особенности лечения сахарного диабета у детей

В нашей стране сейчас в арсенале эндокринолога находятся преимущественно высококачественные человеческие инсулины. Получают их разными способами: полусинтетическим, когда в молекуле свиного инсулина не подходящая нам аминокислота аланин заменяется на аминокислоту треонин (тем самым добиваются полной идентичности полученного продукта человеческому инсулину), и биосинтетическим, когда методами генной инженерии «заставляют» кишечную палочку или дрожжевые грибы синтезировать проинсулин, от которого в дальнейшем отщепляют уже знакомый нам С-пептид.

Технология последнего способа примерно такова в ДНК кишечной палочки или дрожжевого гриба встраивают ген проинсулина человека, и клетка-хозяин новой ДНК начинает синтезировать человеческий проинсулин. Далее от него отщепляют С-пептид, оставшийся инсулин очищают от примесей белков клетки-хозяина, стабилизируют и пролонгируют с помощью протамина или цинка (если речь идет о «продленном» инсулине), вводят консерванты, все это расфасовывают и получают то, что нужно, — рекомбинантный генноинженерный человеческий инсулин. Именно эти варианты инсулина используются в наши дни наиболее часто. В последние годы стали разрабатывать и активно применять на практике так называемые аналоги человеческого инсулина: у них аминокислотный состав такой же, как у последнего, но изменена очередность соединения аминокислот. Это позволило изменить основные характеристики действия: время начала, время наступления пика и его выраженность, а также длительность.

Таблица № 61. Инсулины, применяемые у пациентов с сахарным диабетом (по Дедову И.И., Шестаковой М.В., 2009)

Вид инсулина

Международное непа­тентованное название

Торговые названия, зарегистрированные в Российской Федерации

Время действия

начало, через

пик, через

длительность

Ультракороткого

действия

Инсулин лизпро Инсулин аспарт Инсулин глулизин Хумалог

НовоРапид

Апидра

5-15 минут 1-2 часа 4-5 часов
Короткого

действия

Инсулин растворимый человеческий генноин­женерный Актрапид НМ Хумулин Регуляр Инсуман Рапид Биосулин Р Инсуран Р Генсулин Р Гансулин Р Ринсулин Р Хумодар Р 20-30 минут 2-4 часа 5-6 часов
Средней

продолжительности

Изофан-инсулин

человеческий

генноинженерный

Протафан НМ Хумулин НПХ Хумалог Базаль Инсуман Базаль Инсуран НПХ Биосулин Н Генсулин Н Гансулин Н Ринсулин ПХН Хумодар Б 1,5 часа 6-10 часов 12-16 часов
Длительного

действия

(аналоги

инсулина человека)

Инсулин гларгин Инсулин детемир Лантус

Левемир

1  час

2  часа

Нет

Не выражен

24 часа 16-24 часа

Таблица № 62. Комбинированные инсулины

Международное непатентованное

Торговые названия, Содержание Содержаие

Время действия

название

зарегистрированные «короткого» «продленного» (начало, пик,
в Российской Федерации инсулина, % инсулина,%

длительность)

Инсулин двухфазный человеческий Микстард НМ 30 30 70 Такие же, как у каждого
генноинженерный Хумулин М3 30 70 из входящих в их состав
Инсуман Комб 25 ГТ 25 75 инсулинов
Биосулин 30/70 30 70
Генсулин МЗО 30 70
Гансулин ЗОР 30 70
Хумодар К25-100 30 70
Двухфазный инсулин лизпро Хумалог Микс 25 25 25 Такие же, как у каждого
Хумалог Микс 50 50 50 из входящих в их состав
30 70 инсулинов
Двухфазный инсулин аспарт Новомикс 30
Новомикс 50 50 50
Новомикс 70 70 30

Инсулин выпускают во флаконах и в картриджах — специальных узких колбочках-гильзах. Из флаконов инсулин набирают инсулиновыми шприцами, а картриджи используют в шприц-ручках.

При диабете 2-го типа могут быть полезны стандартные комбинации «коротких» и «продленных» инсулинов. Пока мы только знакомимся с их названиями, а о том, как ими пользоваться, поговорим немного позже.

Поделиться «История открытия инсулина»

ПоделитьсяЖурналЭндокринология: Новости. Мнения. Обучение2017ВАКОбласть наук

History of insulin discovery

In the article history of insulin and pancreas endocrine function discovery, first steps in diabetes mellitus study are elucidated in detail.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «История открытия инсулина»

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ФГБОУ ДПО .РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ. МИНЗДРАВА РОССИИ .АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ. (24 АПРЕЛЯ 2017 г.)

Научный руководитель: Золоедов Владимир Иванович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России E-mail: en-do@yandex.ru

Литература

1.Волынкина А.П., Горшков И.П., Мананникова В.И. Сахарный диабет — опасный вызов мировому сообществу // Науч.-мед. вестник Центрального Черноземья. 2016. № 63. С. 166-171.

2.Воронько О.Е., Бодоев Н.В., Арчаков А.И. Использование SNPмаркеров для оценки индивидуальной генетической предрасположенности к сахарному диабету типа 1 и 2 // Биомед. химия. 2007. Т. 53, №4. С. 373-385.

3.Горшков И.П., Волынкина А.П. Роль ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа в коррекции адипокинового статуса при метаболическом синдроме // Врач-аспирант. 2015. Т. 70. № 3, С. 32-39.

4.Горшков И.П., Золоедов В.И. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2010. Т. 17, № 1. С. 132-134.

5.Носиков В.В., Серегин Ю.А. Молекулярная генетика сахарного диабета 1-го типа: достижения и перспективы // Молекулярная биология. 2008. Т. 42, № 5. С. 867-879.

6.Панков Ю.А. Сахарный диабет и другая патология у пациентов с мутациями в генах INS или INSR // Сахарный диабет. 2012. № 4. C. 11-16.

7.Горшков И.П., Волынкина А.П., Логвинова О.В. и др. Скрининг факторов риска развития сахарного диабета 2 типа среди жителей города Воронежа // Тез. докладов 7-го Всеросс. диабетологического конгр. М., 2015. С. 9.

8.Шахтарин В.В. Результаты исследования геномных ассоциаций (Genome Wide Association Stadies) — в эндокринологическую практику // РМЖ. 2012. №3. С. 133.

История открытия инсулина Ефимова А.П.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

В статье подробно освещены история открытия инсулина, эндокринной функции поджелудочной железы и первые шаги в изучении сахарного диабета.

Ключевые слова: инсулин, история открытия инсулина, Фредерик Бантинг, Чарльз Бест, Джон Маклеод, поджелудочная железа, островки Лангерганса, сахарный диабет, первая инъекция инсулина, Нобелевская премия, нобелевские лауреаты, лечение сахарного диабета

History of insulin discovery Еfimova А^.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

In the article history of insulin and pancreas endocrine function discovery, first steps in diabetes mellitus study are elucidated in detail.

Keywords: insulin, history of insulin discovery, Frederick Banting, Charles Best, John Macleod, pancreas, islets of Langerhans, diabetes, first injection of insulin, Nobel prize, Nobel laureates, treatment of diabetes

Понимание эндокринной функции поджелудочной железы и природы сахарного диабета развивалось постепенно. 1869 г. — Пауль Лангерганс открыл в поджелудочной железе группы клеток, которые не участвовали в продукции ферментов (островки Лангерганса).

1889 г. — физиолог Оскар Минковски и врач Джозеф фон Меринг экспериментально доказали, что при удалении поджелудочной железы у собаки развивается сахарный диабет.

1910 г. — Э. Шарпи-Шафер предположил, что клетки островков Лангерганса секретируют вещество, участвующее в обмене углеводов и предложил назвать это вещество инсулин (от лат. insula — островок).

1920г. — М. Баррон опубликовал статью о случае закупорки протоков поджелудочной железы желчными камнями и развившейся в результате этого атрофии ацинозных клеток поджелудочной железы. Эта статья навела Ф. Бантинга на мысль о возможном эксперименте. Ф. Бантинг обратился к Д. Маклеоду (профессору Университета Онтарио) со своей идеей. Д. Маклеод выделил лабораторию и дал ассистента — Чарльза Беста.

1921г. — Бантинг и Бест начали проводить опыты на собаках. У одной группы собак удаляли поджелудочные железы и наблюдали у них развитие сахарного диабета. У собак второй группы перевязывали проток поджелудочной железы, получали экстракт островков Лангерганса, обходя разрушающее действие ферментов. Делали инъекцию экстракта собакам с кето-ацидозом и наблюдали уменьшение симптомов диабета.

116

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ФГБОУ ДПО .РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ. МИНЗДРАВА РОССИИ .АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ. (24 АПРЕЛЯ 2017 г.)

Далее Бантинг и Бест начали использовать поджелудочные железы крупного рогатого скота (больше материала). К исследованиям присоединился канадский биохимик Джеймс Коллип, который занимался очисткой инсулина.

Первые инъекции инсулина Бантинг и Бест испытывали на себе.

Первым пациентом, которому была успешно сделана инъекция инсулина, стал 14-летний Леонард Томпсон. После инъекции у него снизилось количество кетонов в моче (пациент был в состоянии кетоацидоза), улучшилось самочувствие.

В 1923 г. Ф. Бантингу и Д. Маклеоду за открытие инсулина была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Сведения об авторе

Ефимова Анастасия Павловна — студентка VI курса лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Е-таН: Anastasia2Q854@gmaiL.ru

Литература

■The Discovery of Insulin. NobeLprize.org. Nobel Media AB 2014.

■Banting F.G. Biographical. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014.

■University of Toronto Archives.

■The story of insulin discovery. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21864746.

АКТГ-эктопированный синдром. Клинический случай Черникова Н.А., Коклина А.В.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

Основная проблема в ведении пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом заключается в своевременной установке локализации нейроэндокринной опухоли, которая может приводить к развернутой клинической картине гиперкортицизма и его осложнениям даже при размерах в несколько миллиметров. Данный клинический случай служит примером успешного применения алгоритма диагностики АКТГ-эктопированного синдрома в реальной клинической практике. Ключевые слова: АКТГ-эктопированный синдром, клинический случай, трудности диагностики

Clinical case of the ectopic ACTH syndrome Chernikova N.A., Koklina A.V.

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

The main diagnostic difficulty of ACTH-ectopic syndrome is to localize neuroendocrine tumor. Even small-sized neuroendocrine tumor may lead to bright clinical picture of complicated hipercorticism. This clinical case is an example of successful application of diagnostic algorithm in real clinical practice.

Keywords: Ectopic ACTH syndrome, clinical case, diagnostic difficulties

В структуре эндогенного гиперкортицизма АКТГ-зависимые формы составляют 80%; из них на долю АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) приходится около 15%. Его субстратом служит нейроэндокринные опухоли (НЭО). Основная проблема АКТГ-ЭС — своевременная установка локализации НЭО, которая может приводить к развернутой клинической картине гиперкортицизма и его осложнениям даже при размерах опухоли в несколько миллиметров.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Клинический случай

Пациентка, 59 лет. Анамнез: повышение артериального давления (АД) до 150/90 мм рт.ст. в течение 30 лет, без терапии. Ухудшение состояния в последние в 3 мес: появились слабость, гиперемия лица, при экстракции зуба АД повысилось до 190/100 мм рт.ст. По месту жительства: антигипертензивная терапия без положительной динамики, появление отечного синдрома; после добавления к терапии торасемида появилась боль в мышцах. Госпитализирована в частную клинику с гипертоническим кризом, выявлены: гипокалиемия (2,17 ммоль/л), повышение АКТГ (111 пг/мл), гипергликемия. По данным магнитно-резонансной томограммы (МРТ) головного мозга с контрастированием нельзя исключить микроаденому гипофиза. С подозрением на болезнь Иценко-Кушинга (БИК) госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Центральной клинической больницы гражданской авиации в связи с жизнеугрожающим уровнем калия. В ОРИТ: стойкая длительно не купирующаяся внутривенным введением больших доз калия и верошпирона (400 мг/сут) гипокалиемия.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2017

117

Пользовательское соглашениеПолитика конфиденциальностиИспользуемые источники:

  • https://www.miloserdie.ru/article/insulin-zahvatyvayushhaya-istoriya-velikogo-izobreteniya/
  • https://actendocrinology.ru/archives/3787
  • https://diabetis.info/istoriya-otkrytiya-insulina/
  • https://cyberleninka.ru/article/n/istoriya-otkrytiya-insulina

Рейтинг автора
5
Подборку подготовил
Максим Уваров
Наш эксперт
Написано статей
171
Ссылка на основную публикацию
Похожие публикации